中国科学家发展CAR-T细胞治疗新方法

东方网记者解敏7月30日报道：北京时间7月29日深夜，国际学术期刊《细胞》在线发表中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所，以下简称分子细胞卓越中心）许琛琦团队、北京大学医学部黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队的合作研究成果。该研究从T细胞信号转导的基础研究出发，发展了CAR-T细胞治疗的新方法。

装载了CD3e的CAR-T细胞就像装配了新型发动机的升级版铲车，相比原版铲车（28Z CAR-T细胞）续航更久（细胞生长持续性更好），排放更低（细胞因子分泌更少），具有更强的清除肿瘤活性。

T细胞是人体内抗肿瘤的天然战士，依靠T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原。但不是所有的TCR都针对肿瘤抗原，科研人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，他能专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

CAR-T细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，尤其在近年，在血液瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的新型肿瘤免疫治疗方法。但CAR-T治疗也有明显缺点，CAR-T细胞过度“活跃”易引起细胞因子风暴，引发危险；CAR-T细胞在体内的持续性不高，不能对肿瘤细胞进行长期监控，会导致肿瘤复发。

分子细胞卓越中心许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了TCR、PD-1等关键受体的信号调控机制，并发展了基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗方法。

目前临床应用以及正在进行的临床试验CAR中，负责活化T细胞的主要信号元件，来自天然抗原受体TCR中的CD3z亚基。在该项最新研究中，研究人员综合运用免疫学、质谱学、生物化学、生物物理学等技术手段研究发现，TCR中的CD3e亚基具有不同于CD3z亚基的双重信号调控功能。在原有的28Z

CAR中存在着最主要的问题表现为活性较强，但在体内存活的时间不会超过一个月，因为成为一大短板。研究人员通过在原有的28ZCAR中整合入CD3e,可以降低细胞因子分泌，并且促进细胞生长和存活，整体提高其持续性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升级”后的E28ZCAR-T抗肿瘤活性明显提升。

许琛琦介绍，目前在临床上已经获批了三种CAR-T产品，在国内也有几百个针对不同肿瘤的临床试验正在进行。目前，该研究还处于小鼠实验阶段，鉴于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现的良好应用前景，科学家们将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床。

分子细胞卓越中心博士研究生吴微、周秋萍与施小山，美国加州大学圣地亚哥分校TakeyaMasubuchi博士为共同第一作者。许琛琦研究员、黄超兰教授和惠恩夫教授为共同通讯作者；上海科技大学王皞鹏教授、浙江大学孙洁教授参与研究。许琛琦研究员同时是中国科学院大学杭州高等研究院的兼职研究员。项目经费支持来自中国科学院、国家自然科学基金委、科技部和教育部等。